Houston – investigadores en Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas Descubre una novela inmunoterapia combinación, dirigida a los puntos de control tanto en las células T como en las células supresoras de la médula ósea, que reprogramaron con éxito el microambiente inmune tumoral (TIME) y mejoraron significativamente las respuestas antitumorales en modelos preclínicos de Cáncer de páncreas.

En este estudio publicado hoy en cáncer de la naturalezaEn este estudio, los investigadores utilizaron inmunofenotipado integral en cáncer de páncreas humano y de ratón para identificar sistemáticamente los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia e investigar posibles objetivos terapéuticos. Descubrieron que neutralizar varios mecanismos inmunosupresores distintos en TIME mejoró significativamente las tasas de supervivencia en modelos in vitro, lo que sugiere una posible opción de tratamiento para este cáncer notoriamente fatal y que no responde.

“Esta terapia de combinación triple condujo a una respuesta de tratamiento sin precedentes en nuestros modelos”, dijo el autor correspondiente. Ronald Di Penio, MDSeñor biología del cáncer. La opinión predominante fue que el cáncer de páncreas no se ve afectado por la inmunoterapia, pero este estudio preclínico muestra que puede ser susceptible a la terapia de combinación correcta. Además, la presencia de estos objetivos en muestras de cáncer de páncreas humano plantea la emocionante posibilidad de que tales combinaciones terapéuticas puedan algún día ayudar a nuestros pacientes”.

El cáncer de páncreas es una de las principales causas de muerte por cáncer en los Estados Unidos, en parte porque el 80 % de los casos se diagnostican en una etapa avanzada. El cáncer de páncreas también se considera “no inmunogénico”, lo que significa que no responde a los antagonistas anti-PD-1 y CTLA-4 de uso común. Inhibidores del punto de control inmunitario. Esto se debió en parte a las condiciones inmunosupresoras en ese momento, pero los mecanismos subyacentes a esta resistencia no se conocen por completo.

Los investigadores utilizaron inmunofenotipado de alta dimensión y secuenciación de ARN de una sola célula para estudiar cómo se ve afectado el tiempo por una variedad de inmunoterapias. Identificaron proteínas específicas del punto de control inmunitario, 41BB y LAG, que se expresaban en gran medida en las células T agotadas.

Al probar anticuerpos dirigidos a estos puntos de control, los investigadores observaron que los modelos tratados con anti-41BB y anti-LAG3 juntos tenían una progresión tumoral más lenta, niveles más altos de indicadores de inmunidad antitumoral y tasas de supervivencia significativamente mejores en comparación con el tratamiento con cualquiera de los anticuerpos solos. con otros. Inhibidores de puntos de control. En particular, estos estudios preclínicos reflejaron fielmente los datos humanos en su falta de eficacia para la terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4.

Los autores también confirmaron que estas dos dianas terapéuticas están presentes en muestras de cáncer de páncreas humano, con un 81% y un 93% de los pacientes analizados con células T con expresión de 41BB y LAG3, respectivamente.

Debido a que esta combinación de tratamiento dual no erradicó por completo los tumores existentes, los investigadores también examinaron los esfuerzos para reprogramar TIME para aumentar la sensibilidad de los tumores a la inmunoterapia. Al inicio, TIME contenía una gran cantidad de células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) que expresaban CXCR2, una proteína asociada con el reclutamiento de células inmunosupresoras. La inhibición de CXCR2 por sí sola redujo la migración de MDSC y evitó el crecimiento del tumor, pero no fue una cura. Esto llevó a los investigadores a considerar una combinación dirigida a 41BB, LAG3 y CXCR2.

Fue esta triple combinación la que resultó en la regresión completa del tumor y mejoró la supervivencia general en el 90 % de los modelos preclínicos. En un modelo de laboratorio más riguroso que desarrolla múltiples tumores de origen espontáneo con mayor resistencia al tratamiento, la combinación logró la regresión completa del tumor en >20 % de los casos.

“Estos son resultados alentadores, especialmente dada la falta de opciones de inmunoterapia efectivas en el cáncer de páncreas”, dijo DiPenio. Al apuntar a múltiples mecanismos sinérgicos que impiden la respuesta inmune, podemos dar a las células T la oportunidad de luchar para atacar estos tumores. Por supuesto, todavía tenemos que ver cómo esta combinación se traduce en un régimen seguro y efectivo en la clínica, e invitamos a otros investigadores a desarrollar estos hallazgos. Somos optimistas de que los cánceres de páncreas y, con suerte, otros cánceres no inmunogénicos, eventualmente serán susceptibles a la inmunoterapia combinada”.

Los autores señalan que estos agentes de inmunoterapia se encuentran actualmente en ensayos clínicos como monoterapias, lo que indica oportunidades potenciales para traducir rápidamente este trío en estudios clínicos.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional del Cáncer (P01 CA117969, RO1CA240526, RO1CA236864, R01CA231349, R01CA220236, P50CA221707), la Fundación Elsa U. Pardee, el Programa Académico Avanzado de MD Anderson, el Fondo de Investigación Eleanor Russo y la Fundación de la Familia Ralph Lovis, Charity, el Club Cultural y Caritativo Somerset Run, la Fundación de Salud de Nueva Jersey, el Centro Sheikh Ahmed bin Zayed Al Nahyan para la Investigación del Cáncer de Páncreas y el MD Anderson. Moon shot cáncer de páncreas^®. Puede encontrar una lista completa de los autores colaboradores y sus divulgaciones en el documento completo. aquí.

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