La terapia génica puede ser la respuesta a un tratamiento tan esperado para la rara enfermedad del síndrome de Timothy (TS), según lo sugieren los resultados de un nuevo estudio publicado en la revista naturaleza.¹

Un estudio de prueba de concepto demostró que los oligonucleótidos antisentido (ASO) desarrollados por investigadores restauran con éxito el desarrollo celular y la función de las células cerebrales en pacientes con la enfermedad. Se caracteriza por disfunción multiorgánica.incluidas formas graves de arritmia, esguinces de piel entre los dedos de manos y pies y autismo.²

Tanto in vitro como in vivo después del trasplante, ASO pudo reducir el exón 8A. | Crédito de la imagen: © RFBSIP – Stock.adobe.com

Josué A. dijo: «Estos hallazgos no sólo proporcionan una posible hoja de ruta para el tratamiento del síndrome de Timothy, sino que la investigación sobre esta afección también ofrece conocimientos más amplios sobre enfermedades genéticas raras y otros trastornos mentales», afirmó el Dr. Gordon, MD, director de los Institutos Nacionales de Medicina. La salud mental, en un declaración.³

Los investigadores, el autor del estudio, Sergio Basca, MD, y sus colegas de la Universidad de Stanford, Stanford, California, dijeron: en la declaraciónAhora están trabajando para trasladar sus hallazgos a un entorno clínico.

Con la esperanza de cambiar el rumbo del panorama terapéutico históricamente desafiante de esta enfermedad, los investigadores han presentado su posible enfoque terapéutico, que, según dicen, puede formar la base para nuevas estrategias de tratamiento para el ST y más allá.¹ El desarrollo exitoso de un tratamiento nuevo y prometedor para enfermedades neuropsiquiátricas como el ST sigue siendo difícil de alcanzar debido a la imposibilidad de acceder al tejido cerebral humano. Los enfoques actuales incluyen bloqueadores de los canales de calcio de tipo L, que no logran restaurar varios fenotipos celulares de la enfermedad, y roscovitina, que exhibe efectos no deseados.

Tanto in vitro como in vivo después del trasplante, ASO pudo reducir el exón 8A, que estaba constantemente elevado en los perfiles de empalme de las neuronas humanas analizadas. Mutación genética en la región 8A. CACNA1CUn gen que controla los canales de calcio es responsable de causar el síndrome de Tourette. En particular, el enfoque de tratamiento fue capaz de reducir estos niveles al tiempo que aumentaba la dependencia del exón 8, una región del mismo gen que no se ve afectada por la enfermedad, restableciendo así la función normal de los canales de calcio.

El tratamiento demostró este efecto, de manera dependiente de la dosis y el tiempo, en organoides derivados de neuronas humanas de 3 pacientes con ST, persistiendo la supresión del exón 8A durante hasta 90 días. El grupo encontró resultados consistentes cuando trasplantaron organoides en los cerebros de modificadores.

“Existe una serie de limitaciones en nuestro estudio. En primer lugar, nuestros ASO actuales no distinguen entre el exón 8A de WT y el exón 8A de TS. Es posible que se necesiten más mejoras, incluidas pruebas de ASO de diferentes longitudes, modificaciones químicas y orientación ascendente y descendente del mismo. Variante TS”, explicaron los investigadores, para aumentar la especificidad”. También puede ser necesaria una exposición más prolongada y temprana a los ASO para restaurar completamente los defectos de migración. La mutación p.G406R en TS1 diseñada aquí está en el exón 8A de CACNA1C. Sería clínicamente relevante investigar si TS2, causado por la misma mutación de aminoácido pero en el exón 8, también muestra un empalme anormal del exón 8/8A y si los ASO pueden corregir los defectos de empalme y rescatar la función del canal. Dado que los pacientes con ST tienen arritmias, sería útil probar la capacidad de estos ASO para rescatar defectos en los organoides cardíacos.

La toxicidad del ASO se ha evaluado in vitro, aunque estudios recientes han indicado la necesidad de farmacología a corto y largo plazo para determinar la toxicidad relativa de este enfoque, añadió el grupo. Algunas investigaciones han indicado neurotoxicidad aguda dependiente de la dosis en el sistema nervioso central asociada con ASO que contienen un diseño de vacuola.

Referencias

1. Chen X, Berry F, Li MA, et al. Aproximación terapéutica con oligonucleótidos antisentido al síndrome de Timothy. naturaleza. Publicado en línea el 24 de abril de 2024. doi: 10.1038/s41586-024-07310-6

2. Síndrome de Timothy. MedlinePlus. Consultado el 28 de mayo de 2024. https://medlineplus.gov/genetics/condition/timothy-syndrome/

3. La terapia génica restaura el desarrollo y la función celular de las células cerebrales en personas con síndrome de Timothy. Institutos Nacionales de Salud. 24 de abril de 2024. Consultado el 28 de mayo de 2024. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/gene-based-therapy-restores-cellar-development-function-brain-cells-people-timothy -síndrome