Los investigadores de uno de los laboratorios creados para encontrar una cura para las enfermedades priónicas anunciaron que han dado un paso adelante en ratones. En colaboración con el Laboratorio de Edición del Genoma, han desarrollado una herramienta que puede detener la expresión de la proteína priónica en el cerebro del ratón y puede funcionar con otras proteínas asociadas con enfermedades (Ciencias 2024, identificación digital: 10.1126/ciencia.ado7082).

Esta herramienta está diseñada para superar uno de los mayores retos a los que se enfrenta la medicina genética: conseguir tratamientos que puedan modificar el genoma de la célula en la célula que necesita la modificación. Aunque los científicos pueden manipular células en una placa con bastante facilidad, administrar terapias genéticas a muchos tipos de células en un organismo implica más complejidades.

Las enfermedades priónicas comienzan cuando una proteína del cerebro muta a una forma llamada prión. Debido a que una copia mal plegada de la proteína puede reclutar otras copias en la misma configuración mal plegada, los priones eventualmente se agregan y matan neuronas. Este grupo de enfermedades es actualmente incurable, razón por la cual, después de que una enfermedad priónica hereditaria matara a la madre de Sonia Vallabh, Vallabh y su esposo, Eric Minnickel, fundaron un laboratorio en el Instituto Broad del MIT y Harvard dedicado a encontrar una cura para las enfermedades priónicas (Revista inglesa de medicina 2020, identificación digital: 10.1056/NEJMp1909471El proyecto, en el que su laboratorio colaboró ​​con el grupo de Jonathan Weissman en el MIT y el Instituto Whitehead, es una de varias estrategias que su laboratorio está estudiando para reducir los niveles de priones en el cerebro.

La nueva herramienta es el Gene Editor. Esto significa que no cambia la secuencia del ADN, sino más bien modificaciones químicas que indican a la célula si el ADN debe expresarse. Los investigadores comenzaron con una estrategia basada en CRISPR, que recluta una enzima de metilación del ADN en parte del gen priónico. De hecho, descubrieron que la metilación del ADN que codifica la proteína priónica lleva a la célula a ensamblar y almacenar esta parte del cromosoma. Esta acción previene la producción de proteínas, lo que significa que no está disponible para mezclarse y agregarse.

Pero para que este método tenga éxito en el tratamiento de los pacientes, la herramienta debe llegar a las células donde los priones causan daños masivos. «Esta enfermedad afecta a todo el cerebro y tenemos que ser realistas al respecto», afirma Vallabh. «Salvaremos las neuronas a las que podamos llegar».

El problema es que la proteína central de los métodos CRISPR es demasiado grande para caber en un vector viral, la mejor tecnología que utilizan los científicos para administrar terapia génica al cerebro. La nueva investigación utiliza una estrategia diferente para apuntar a secuencias de ADN específicas: proteínas de fusión con dedos de zinc. Los investigadores construyeron una proteína de fusión de dedos de zinc que se une al gen prión y un ligando que se une a una enzima metiltransferasa que se encuentra en la célula. Descubrieron que la focalización funcionaba, pero para activar la metiltransferasa, también necesitaban incluir parte de la proteína histona. Los investigadores llamaron al método CHARM: cola de histonas acopladas para liberar la autoinhibición de la metiltransferasa.

«El método CHARM es un hermoso ejemplo de cómo un conocimiento científico básico más profundo puede traducirse en una tecnología muy útil y una herramienta de investigación traslacional clínicamente relevante», dice Mazhar Adly, investigador de CRISPR e investigador epigenético de la Universidad Northwestern, que no participó en el estudio. estudiar. Estancia. Añade que la tecnología «supera al menos uno de los formidables desafíos» de silenciar genes en el cerebro.

De hecho, el equipo de investigación descubrió que la infección de ratones con un virus que portaba el editor CHARM provocaba la metilación a largo plazo del gen priónico y la desaparición de la proteína priónica en todo el cerebro. Aunque los métodos no se compararon directamente, parece que una dosis única de CHARM podría durar más y funcionar de manera más efectiva que los oligonucleótidos antisentido, que los investigadores están probando para suprimir la traducción de proteínas priónicas.

Tanto Vallabh como Weissman enfatizan la diferencia entre tratar a un ratón y probarlo en humanos. Será necesario optimizar CHARM para que apunte al gen priónico humano, diseñarlo en un virus que se dirija a las neuronas humanas y, lo más importante, examinar su seguridad y sus efectos fuera del objetivo antes de que esté listo para una única prueba en pacientes humanos. Vallabh espera escuchar a muchas personas que quieren una cura ahora y dice que siempre es difícil ser quien les diga que la cura aún no existe.

Pero la carrera para ayudar a los pacientes (quizá incluyéndose a ella misma) ahora ha adquirido un carácter diferente, dice Vallabh. «Es muy emocionante ver buenas herramientas funcionando y, al mismo tiempo, estoy entusiasmado».