aSegún las últimas estimaciones, el Covid-19 puede ser responsable de más de 18 millones de muertes en todo el mundo. Si bien enfermedades infecciosas como estas han devastado a la humanidad, sería un error suponer que siempre están interfiriendo con nuestra supervivencia y prosperidad como especie. De lo contrario, ¿por qué patógenos antiguos como la malaria (de… falciparum (tipo), el cólera, la fiebre tifoidea, el sarampión y la gripe A siguen siendo enfermedades que afectan sólo a los humanos, y ¿por qué no hemos desarrollado inmunidad contra ellas?

Esa es la pregunta que se hacen los profesores Ajit y Nissi Varkey (un equipo formado por marido y mujer) y sus colegas. Laboratorio de la Universidad de California, San Diego, se viene preguntando desde hace décadas. Creen que la respuesta está en una compleja serie de cadenas de azúcar llamadas glicanos que decoran las superficies celulares, y moléculas de azúcar conocidas como ácidos siálicos que cubren la mayoría de estas cadenas. estos Las cadenas terminales de azúcar están implicadas en todo, desde la regulación de las respuestas inmunitarias hasta adaptaciones que pueden haber desempeñado un papel clave en la evolución humana, como la capacidad de nuestros primeros ancestros homínidos de correr más tiempo sin sentirse fatigados, una ventaja a la hora de perseguir presas.

Ajit Varkey se interesó por primera vez en los ácidos siálicos y la glicobiología a principios de la década de 1980, cuando trataba a un paciente que tenía una respuesta inmune adversa al suero terapéutico de caballo utilizado para tratar un tipo de anemia. En lugar de dirigir la respuesta inmune contra la presencia de proteínas extrañas (la explicación estándar en los libros de texto de biología), Varkey descubrió que se debía a los ácidos siálicos que se encuentran en las proteínas de los caballos, lo cual fue sorprendente ya que todos los vertebrados, incluidos los humanos, pueden producir ácidos siálicos. .

Su fascinación por los ácidos siálicos se profundizó cuando descubrió, con su colega el profesor Pascal Janneux, que nuestros ancestros antiguos perdieron un tipo de ácido siálico con un átomo de oxígeno añadido, conocido como Neu5Gc, de sus genomas hace unos 3 millones de años, antes de que aparecieran los humanos. humano antiguo Homo erectus. Esto dejó descendientes Homo erectusincluida nuestra propia especie, Homo sapienscon una incapacidad para producir Neu5Gc y un aumento de otro tipo de ácido siálico, conocido como Neu5Ac, del cual la mayoría de los mamíferos pueden extraer Neu5Gc.

Publicado por primera vez en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias En 2009El informe de Janneux y Varkey despertó inicialmente el interés entre los profesionales que trabajan en la intersección de la medicina animal y humana. Sin embargo, a raíz de la pandemia de COVID-19, el asunto ha cobrado nueva importancia ya que varios estudios han encontrado que estas cápsulas azucaradas pueden estar involucradas en los efectos de la COVID-19. Sugieren que Neu5Ac puede unirse a una unión más eficiente de la proteína de pico Sars-CoV-2 a las células animales, lo que sugiere que puede desempeñar un papel importante en la patología y la gravedad de la enfermedad en animales susceptibles, como hurones, visones y hurones. Humanos.

Nuestra incapacidad para producir Neu5Gc, combinada con una mayor producción de Neu5Ac, también parece desempeñar un papel en la susceptibilidad a otras enfermedades que se cree que son exclusivas de los humanos, como la fiebre tifoidea y el cólera, así como a enfermedades de transmisión sexual como la clamidia y la sífilis. Y gonorrea.

“En el caso de estas enfermedades, el patógeno parece haber aprendido a recubrirse con ácido siálico humano, convirtiéndolo en un lobo con piel de oveja”, dice Varkey.

Lo que hace que la investigación de Varkey y Gagno sea aún más interesante es que la mutación que elimina Neu5Gc fue la primera diferencia bioquímica reportada entre humanos y chimpancés, cuyo ADN difiere del nuestro en aproximadamente un 5%. El hecho de que haya ocurrido mucho antes de la llegada de Homo erectusEs la primera especie que tiene un cerebro grande que utiliza herramientas, lo que sugiere que pudo haber desempeñado un papel en la historia evolutiva de nuestra especie. Homo sapiens.

Otro efecto de Su estudio es que nuestros antepasados ​​disfrutaron Una existencia libre de malaria Hasta la transición neolítica hace 10.000 años, cuando coincidió con el cambio de estilos de vida nómadas a estilos de vida agrícolas, Plasmodium falciparum, el parásito responsable de la forma más peligrosa de malaria humana, ha mutado para atacar Neu5Ac, que abunda en las células humanas. Se cree que nuestro estilo de vida agrícola ha hecho a los humanos más vulnerables a los mosquitos portadores de malaria que se reproducen en estanques estancados cerca de los asentamientos.

“Lo que hace que el estudio de los ácidos siálicos sea tan apasionante es que son una pieza que falta en el rompecabezas de cómo los parásitos se adaptan a los humanos”, dice el Dr. Robert de Vries, virólogo de la Universidad de Utrecht que está investigando el papel de los ácidos siálicos. Al mediar en nuestra susceptibilidad a la infección por influenza A. “El trabajo de Ajit es fundamental. Es uno de los padrinos de la biología del ácido siálico.

En 2008, las ideas de Varkey lo llevaron a establecer un grupo de expertos informal. Centro de Investigación Académica y Formación en Antropología (carta), para investigar otros rasgos humanos que nos distinguen de nuestros ancestros simios más cercanos (la antropología es el estudio del origen y desarrollo de las sociedades y culturas humanas).

Cada año, CARTA organiza tres reuniones para reunir a primatólogos, antropólogos, paleontólogos, lingüistas y biólogos moleculares y evolutivos para compartir sus investigaciones. anterior Las charlas cubrieron temas como la secuenciación del genoma del chimpancé, los orígenes del bipedalismo y la inclinación humana por contar historias.

“Somos el simio paradójico: bípedos, desnudos, con un cerebro grande, dominados desde hace mucho tiempo con las herramientas, el fuego y el lenguaje, pero todavía intentamos comprendernos a nosotros mismos”, dice Janneux, biólogo y antropólogo evolutivo.

Las enfermedades infecciosas son sólo una parte de la investigación de Varkey y Gagno. Creen que la unión de estos azúcares a la superficie de nuestras células mediante receptores en las células inmunes y otras células también puede estar involucrada en varios procesos biológicos que han experimentado una evolución exclusivamente humana, incluidos los cánceres asociados con el consumo de carne roja.

La carne de res, cerdo y cordero contienen grandes cantidades de Neu5Gc, y cuando los humanos consumimos esta molécula de azúcar no humana, se incorpora a nuestros tejidos. Si bien nuestra maquinaria enzimática puede utilizar e incorporar fácilmente este azúcar extraño, nuestro sistema inmunológico reconoce la molécula como extraña y ataca los tejidos que la contienen, lo que provoca inflamación y un mayor riesgo de cáncer de por vida. Esto no significa que los carcinógenos resultantes de asar carnes rojas no desempeñen también un papel en el desarrollo del cáncer de intestino. Pero lo que hace que el proceso Neu5Gc sea único es que el ácido siálico pasa a formar parte de él. Nuestras propias células.

“Este es el primer ejemplo que conocemos de algo extraño pero que se integra completamente en ti a pesar de que tu sistema inmunológico lo reconoce”, dice Varkey.

Igualmente interesante es la posibilidad de que la acumulación de Neu5Gc debido al consumo excesivo de carne y productos lácteos pueda estar relacionada con casos de infertilidad humana.

Sin embargo, Varkey y Gagneau no creen que todo pueda reducirse a la biología. Una de las principales conclusiones de su estudio sobre los orígenes humanos es que estamos moldeados tanto por nuestra herencia cultural como por los genes y la biología. “Los ácidos siálicos nos dan una nueva comprensión de cómo las enfermedades infecciosas nos afectan directamente”, dice Janneux. Sin embargo, estas pequeñas moléculas de azúcar también pueden tener repercusiones [cultural] Operaciones no relacionadas con la enfermedad.

La gonorrea y el “efecto abuela”

Los biólogos llevan mucho tiempo desconcertados por la causa de la menopausia. Si la selección natural favorece los genes que producen más descendencia, la mujer debería permanecer fértil durante toda su vida. Pero las mujeres suelen vivir décadas más allá de su límite reproductivo.

Curiosamente, este fenómeno es casi exclusivo de los humanos: hasta ahora, sólo las ballenas dentadas, como las orcas y las Los chimpancés son autóctonos de una zona remota de Uganda Se ha descubierto que presentan una esperanza de vida similar después de la menopausia.

Para explicar la menopausia, los biólogos postulan algo llamado “Efecto novedad– La idea de que las abuelas contribuyan a la supervivencia de la especie cuidando a los hijos de mujeres emparentadas.

Sin embargo, las abuelas no serán cuidadoras eficaces si corren el riesgo de perder hijos debido a enfermedades que afectan la memoria, como la enfermedad de Alzheimer.

Aquí es donde entran en juego los ácidos siálicos. En un artículo de 2022, Ajit Varkey y Pascal Janneux descubrieron que los humanos tienen Una versión modificada del receptor genético relacionado con el azúcar Conocido como CD33, se encuentra en las células inmunes. La versión que tenemos protege contra la enfermedad de Alzheimer.

Los receptores CD33 estándar interactúan con muchas células del cuerpo, incluidas las células inmunitarias del cerebro llamadas microglía. La microglía ayuda a controlar la neuroinflamación y desempeña un papel importante en la eliminación de las células cerebrales dañadas y las placas amiloides asociadas con la enfermedad de Alzheimer.

Sin embargo, al unirse a los ácidos siálicos en estas células y placas, los receptores CD33 regulados positivamente suprimen esta importante función glial y aumentan el riesgo de demencia.

Afortunadamente, en algún momento de la línea evolutiva, los humanos adoptaron una forma mutante de CD33 que carece de este sitio de unión al azúcar. El receptor mutado ya no interactúa con los ácidos siálicos en las células y placas dañadas, lo que permite que la microglía las descomponga. De hecho, niveles más altos de esta variante CD33 protegen contra la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.

Esta forma mutante de CD33 no sólo falta en los chimpancés, sino que también está ausente en los genomas de los neandertales o denisovanos, nuestros parientes evolutivos más cercanos.

“Esto sugiere que la sabiduría y el cuidado de ancestros sanos pueden haber sido una ventaja evolutiva importante que teníamos sobre otras especies de homínidos antiguos”, dice Varkey. “Las abuelas son tan importantes que incluso hemos desarrollado genes para proteger sus cerebros”.

Curiosamente, la forma protectora de CD33 puede haber surgido en respuesta a la gonorrea. Esto se debe a que las bacterias de la gonorrea se cubren con los mismos azúcares a los que se unen los receptores CD33, engañando así a las células inmunes humanas para que no las vean como invasores extraños.

Varkey y Gagno sugieren que la versión mutante de CD33 surgió como una adaptación humana contra ese “imitador molecular” de la gonorrea, y que más tarde, el cerebro seleccionó la variante genética por sus beneficios contra la demencia.

“Es posible que CD33 sea uno de los muchos genes seleccionados por sus ventajas de supervivencia contra patógenos infecciosos en las primeras etapas de la vida, pero luego seleccionados de manera secundaria por sus efectos protectores contra la demencia y otras enfermedades asociadas con el envejecimiento”, dice Janneux.