Los investigadores de Gladstone están desarrollando una poderosa estrategia para filtrar datos genéticos a gran escala para comprender mejor los problemas cardíacos congénitos.

San FranciscoY el 18 febrero 2022 /PRNewswire/ — Casi el 1 por ciento de todos los bebés nacen con cardiopatías congénitas, un grupo de problemas potencialmente mortales con la estructura y función de sus corazones. Para la mayoría de los niños, se desconocen las causas exactas de estos defectos aterradores.

Los culpables parecen ser copias anormales, o variantes, de genes involucrados en la formación del corazón en el útero. Pero aún queda mucho por aprender sobre los genes que contribuyen a la cardiopatía congénita y cómo interactúan entre sí.

Actualmente, Fue mencionado en la revista científica. célula, Investigadores de los Institutos Gladstone han desarrollado un nuevo método para identificar variantes genéticas que probablemente desempeñen un papel importante en la cardiopatía congénita, lo que abre oportunidades para acelerar la investigación de esta peligrosa afección. El estudio fue dirigido por el jefe y el investigador principal de Gladstone Deepak SrivastavaDoctor en Medicina, Y el katie pollardDoctor Director del Instituto Gladstone de Ciencia de Datos y Biotecnología.

La nueva estrategia, que combina técnicas de genética, biología computacional, biología de células madre y proteómica, también se puede aplicar para estudiar muchas otras enfermedades con causas genéticas complejas.

Dice Srivastava, quien también es cardiólogo pediátrico, cardiólogo pediátrico, cardiólogo pediátrico y profesor en el departamento de pediatría de la Universidad de California, San Francisco (UCSF). “Nuestro enfoque identifica las variantes con mayor probabilidad de estar implicadas en la enfermedad, lo que nos permite centrarnos en esas variantes, profundizar la comprensión de la biología subyacente de la enfermedad y, con suerte, avanzar más rápidamente hacia nuevos tratamientos”.

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Aumento de las interacciones entre las proteínas.

En lugar de observar las variantes de forma aislada, la nueva estrategia analiza las interacciones entre las proteínas para concentrarse en cualquier variante que pueda causar una enfermedad, en este caso, una enfermedad cardíaca congénita.

Ya se sabía que las proteínas GATA4 y TBX5 son esenciales para la formación saludable del corazón humano y para cooperar con una red de proteínas adicionales para ayudar al desarrollo del corazón. Las mutaciones en otras proteínas de la red podrían, en teoría, contribuir a la malformación del corazón.

Para identificar estos genes causantes potenciales, los investigadores mapearon cuidadosamente toda la red de interacciones entre las proteínas GATA4 y TBX5 utilizando células cardíacas primarias cultivadas a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos. A continuación, compararon esta red de 273 proteínas con datos de secuencias de ADN de más de 3000 niños con cardiopatías congénitas y sus padres, desarrollada por un consorcio financiado por los Institutos Nacionales de Salud.

Docenas de variantes en los datos de secuencia de los niños coincidieron con proteínas específicas también presentes en la red GATA4-TBX5, mucho más de lo esperado, identificándolas como candidatas que pueden contribuir a la enfermedad cardíaca congénita.

dice Barbara Gonzalez Teran, PhD, autora principal del estudio y científica postdoctoral en el Laboratorio Srivastava. “Muchos científicos especularon que este enfoque era factible, pero hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se ha hecho para una enfermedad”.

Se ha descubierto una nueva variable de orden superior

Determinar si cada una de las variantes candidatas identificadas en la red GATA4-TBX5 realmente contribuye a la enfermedad cardíaca requerirá años de investigación. Entonces, en cambio, para el último paso de su nuevo método, maureen batemanUn estudiante de posgrado de la UCSF en el laboratorio de Pollard ha desarrollado una herramienta computacional que clasifica a los candidatos según su probabilidad de contribuir a la enfermedad cardíaca congénita. Este algoritmo de clasificación tiene en cuenta las características de la variante, el gen afectado y el tipo de defecto cardíaco presente en los pacientes con esta variante.

“Entre las variantes de mayor rango que identificamos usando el algoritmo, algunas estaban en genes que ya se sabía que contribuyen a los defectos cardíacos congénitos”, dice Pittman. “Pero no muchos se han relacionado previamente con el desarrollo del corazón, incluida una proteína llamada GLYR1, que está involucrada en activar y desactivar otros genes”.

Experimentos adicionales en células y ratones indicaron que GLYR1 de hecho juega un papel central en la formación cardíaca, y que la variante enferma de GLYR1 interrumpe el desarrollo cardíaco al afectar su interacción con GATA4.

“La identificación de GLYR1 como el gen clave en el desarrollo cardíaco abre un espacio biológico completamente nuevo para comprender cómo funciona este sistema”, dice Srivastava. “Seguiremos estudiando la biología de GLYR1 y, con suerte, otros harán un seguimiento de las otras variantes de puntuación alta que encontramos”.

Srivastava señala que el nuevo estudio se basó en gran medida no solo en técnicas computacionales desarrolladas en el laboratorio de Pollard, sino también en técnicas proteómicas del laboratorio de Pollard. Nivan KroganDoctor Investigador principal de Gladstone y director del Instituto de Ciencias Biológicas Cuantitativas de la Universidad de California, San Francisco.

“Los esfuerzos dinámicos y el enfoque en el trabajo en equipo en Gladstone realmente hicieron esto posible”, dice Srivastava.

Nueva herramienta para el estudio de enfermedades complejas

Gracias a los avances en la cirugía, millones de niños con defectos cardíacos viven ahora hasta la edad adulta. Pero muchos continúan teniendo problemas de por vida, como un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca.

“Una mejor comprensión de la base genética de las cardiopatías congénitas podría apuntar a nuevas estrategias no solo para prevenir la progresión de la enfermedad, que actualmente es un gran desafío, sino también para aliviar los problemas que persisten después de la cirugía para mejorar la calidad y la duración del tratamiento. ”, dice González Terán.

Los investigadores creen que la fuerza de su nuevo método radica en su promesa de ayudar a arrojar luz sobre cómo los grupos de variables, en lugar de las variables individuales por sí solas, trabajan juntas para causar enfermedades cardíacas congénitas.

“En raras ocasiones, la enfermedad es causada por un solo gen; por ejemplo, un paciente con la variante GLYR1 puede tener variantes adicionales heredadas de sus padres que no fueron suficientes por sí mismas para causar la enfermedad, pero lo hacen junto con la variante GLYR1”. Pollard, quien también es profesor en UCSF e investigador en Chan Zuckerberg Biohub. “Nuestro nuevo enfoque puede ayudar a identificar grupos específicos de variantes que causan defectos cardíacos”.

Este método también se puede adaptar para identificar combinaciones de variables que pueden ser la base de otras enfermedades complejas. Por ejemplo, el equipo de Pollard ya está investigando su aplicación a los trastornos del neurodesarrollo, incluidos el autismo y la epilepsia.

“Con más y más datos de secuenciación generados cada año de pacientes con enfermedades complejas, nuestro enfoque ayudará a guiar dónde se encuentra el enfoque entre todas las variantes detectadas”, dice Srivastava.

Sobre el estudio

el papel, “La interacción de la proteína del factor de transcripción revela los determinantes genéticos de la enfermedad cardíaca”. Lo publicó la revista célula En 18 febrero 2022.

Otros autores son franco felixY el robin thomasY el Desmond Richmond Buccolaruth houtenhein krishna choudharyY el Mauro CostaY el yu huangY el Arun PadmanabhanY el Michael AlexanianClara Youngna Lee, Bonnie EJ MuffinY el Kaitlin Samsey KnappY el Michael McGregorY el casey un giffordY el bruce r conklinY el Benoit J. Bruno Gladstone Isabel Moroni Desde SCITEC-CNR en Italia; sarah yu morton Hospital Infantil de Boston. JJ Seidman y kristen e seidman Desde Escuela Médica de Harvard; bruce de gelb de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai; Jorge Colombo de la Universidad de Pavía, Italia; Y el brian l negro de la UCSF.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones P01 HL098707, P01 HL146366, R01 HL057181, R01HL127240, UM1 HL098179, 1U01MH115747), la American Heart Association y Gladstone. Los investigadores también recibieron el apoyo del Premio de Investigación de Defectos Cardíacos Congénitos de la AHA/CHF, la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, el Fondo Saint-Simon, la Fundación Roddenberry, la Fundación LK Whittier, el Fondo para Familias más Jóvenes, el Programa de Investigación de Enfermedades Relacionadas con el Tabaco, el AP Giannini Foundation y Michael Antonov Charitable Foundation, Sarnoff Foundation for Cardiovascular Research y la Oficina de Desarrollo Docente del Boston Children’s Hospital.

Acerca de los Institutos Gladstone

Para asegurarnos de que nuestro trabajo brinde el mayor beneficio, Institutos Gladstone Se enfoca en condiciones con profundo impacto médico, económico y social – enfermedades no resueltas. Gladstone es una organización de investigación de ciencias de la vida independiente y sin fines de lucro que utiliza ciencia y tecnología visionarias para vencer las enfermedades. Tiene una afiliación académica con Universidad de California, San Francisco.

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FUENTE Institutos Gladstone