La degeneración muscular causada por enfermedades genéticas y el envejecimiento afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo. La degeneración del músculo esquelético, que son las reservas de proteínas del cuerpo, conduce a un deterioro fisiológico general, una condición llamada astenia. Ahora, un equipo de investigación dirigido por Domagoj Cikes en el Instituto de Biología Molecular, un instituto de investigación académica de la Academia de Ciencias de Austria, y jose benninger en IMBA y la Universidad de British Columbia descubrió el papel central de una enzima llamada PCYT2 en la salud muscular.

PCYT2 se conoce como una enzima cuello de botella en una importante ruta de síntesis de fosfolípidos derivados de etanolamina, a saber, las fosfatidiletanolaminas (PE). Basándose en datos de pacientes y utilizando modelos de ratón y pez cebra de laboratorio, demostraron que las mutaciones que afectan a PCYT2, o su actividad reducida, son características conservadas de la degeneración muscular en los vertebrados. Específicamente, demostraron que la deficiencia de PCYT2 en el músculo afecta la función mitocondrial y las propiedades fisicoquímicas del sarcolema.

Rigidez, envejecimiento y conservación de la membrana en vertebrados

Los lípidos son ubicuos en las membranas biológicas y se encuentran en concentraciones particularmente altas en las membranas de las neuronas y los tejidos nerviosos. Tras los informes de que las moléculas basadas en PE mejoran la rigidez de la membrana liposomal, Domagoj Cikes, coautor del estudio y ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Penninger en IMBA, planteó la hipótesis de que estas especies de lípidos pueden desempeñar un papel importante en los tejidos propensos a la firmeza. Esfuerzo cortante, como el tejido muscular.

Esta suposición me llevó a agotar selectivamente PCYT2 en el tejido muscular de modelos animales y estudiar el resultado. Paralelamente, los médicos han informado casos de mutaciones de pacientes que afectan a PCYT2. Los pacientes presentaban una afección llamada paraplejía espástica hereditaria compleja, que es una enfermedad grave con múltiples síntomas caracterizada por debilidad muscular en las piernas, rigidez y atrofia muscular que empeora con el tiempo. Sin embargo, debido a que la enfermedad se descubrió recientemente, la fisiopatología subyacente se desconoce en gran medida”.

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Joseph Benninger y Domagoj Caix

Los investigadores muestran que los niveles funcionales de PCYT2 están asociados con la salud muscular humana y afectan el tejido muscular en ratones y peces cebra. Los modelos de ratón, en particular, mostraron fenotipos llamativos y severos de retraso en el desarrollo muscular y un rápido deterioro tras el agotamiento de PCYT2. Observaron que este fenotipo de deterioro rápido en modelos de ratón se parece al envejecimiento acelerado. Por lo tanto, Cikes y sus colegas muestran que PCYT2 desempeña un papel conservado en los vertebrados.

Los PE también son abundantes en las membranas mitocondriales. Por lo tanto, los investigadores examinaron cómo el agotamiento de PCYT2 en el tejido muscular afecta la homeostasis de la membrana mitocondrial y descubrieron que el agotamiento de PCYT2 sí alteraba la función mitocondrial y la energía muscular. Sin embargo, el enfoque terapéutico mitocondrial no fue suficiente para rescatar el fenotipo mitocondrial en ratones. “Esto nos llevó a creer que debe haber un mecanismo adicional que impulse la patología”, dijo Sykes. De hecho, el equipo demostró que la regulación de la bicapa lipídica de la membrana celular desempeñaba un papel adicional. “Esto representa un nuevo mecanismo fisiopatológico que también puede estar presente en otros trastornos relacionados con los lípidos”, dijo Kakes.

Además, el equipo mostró que la actividad de PCYT2 disminuyó durante el envejecimiento en humanos y ratones. Usando una tecnología de administración dirigida de PCYT2 activo, los científicos pudieron rescatar la debilidad muscular en modelos de ratones sin PCYT2 y mejorar la fuerza muscular en ratones viejos.

Bicicletas/IMBA

Vesículas de membrana plasmática derivadas de membrana muscular gigante (GPMV).

Avances técnicos para comprender la biología y la fisiopatología

Después de relacionar la salud muscular de los vertebrados con los PE y la formación de membranas musculares, los investigadores investigaron el papel de las especies de lípidos en las membranas biológicas. Dado que el trabajo biológico con lípidos es particularmente desafiante, también necesitaban considerar formas de desarrollar aplicaciones de investigación disponibles. Al adaptar una técnica desarrollada por Karim El Sayad en las instalaciones centrales del Biocentro de Viena (VBCF) para medir la rigidez del tejido utilizando la dispersión de luz Brillouin (BLS), los investigadores pudieron examinar las propiedades físicas de las películas biológicas. Usando esta técnica, el equipo mostró una reducción significativa en la rigidez de la superficie de la membrana cuando PCYT2 se agotó en los músculos de los ratones.

“Además, nuestro trabajo actual da otro salto adelante en el campo de la biología de los lípidos, ya que pudimos observar la bicapa lipídica de las membranas celulares y examinar las propiedades locales de los lípidos estructurales”, dice Kakes. Esta técnica se basa en el aislamiento de vesículas gigantes de membrana plasmática a partir de tejidos biológicos y el estudio de las propiedades fisicoquímicas y la ingeniería de la bicapa de membrana mediante un colorante de interferencia. Este enfoque permite a los científicos examinar qué tan bien se conforman los lípidos en la bicapa y si observan brechas, componentes hidrofílicos y fugas a través de la membrana.

Biología de los lípidos: crucial, pero poco estudiada

“El conocimiento actual de la biología de los lípidos se simplifica enormemente. Todo el campo de los lípidos se resume en unas pocas familias moleculares, como el colesterol, los triglicéridos, los fosfolípidos y los ácidos grasos. Es un mundo molecular vasto e inexplorado donde la función de la mayoría de las especies en la salud y la la enfermedad es desconocida.” Seis dijo. Al resaltar la influencia central de la ruta de biosíntesis de lípidos en la salud muscular, Cikes y el equipo quieren resaltar la importancia y la capacidad de descubrimiento de la investigación de lípidos.

“Nuestro trabajo actual demuestra un papel esencial, específico y conservado para la síntesis de lípidos mediada por PCYT2 en la salud muscular de los vertebrados y nos permite explorar nuevas vías terapéuticas para mejorar la salud muscular en enfermedades raras y el envejecimiento”, dijo Benninger.

Este artículo fue publicado por primera vez por el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria. Lea el texto original.