Un equipo de investigación dirigido por el Dr. a controles ingenuos.

Los anticuerpos preexistentes contra los virus endémicos que interactúan con el SARS-CoV-2 tienen el potencial de influir en la respuesta de anticuerpos a la vacunación y la infección del SARS-CoV-2. El volumen de anticuerpos de reacción cruzada se encontró en el estudio actual publicado en medRxiv* La preimpresión del servidor se correlaciona bien con las respuestas a la proteína de pico SARS-CoV-2 y al subdominio S2.

Stady: Aumento de anticuerpos reactivos contra coronavirus endémicos por infección por SARS-CoV-2 pero no vacunación con elevación estable. Haber de imagen: P. Heitmann / Shutterstock.com

¿Se aplican el ‘pecado original del antígeno’ y la ‘mejora dependiente de anticuerpos’ a la exposición al SARS-CoV-2?

El sistema inmunológico humano tiende a utilizar la memoria inmunitaria preferentemente basándose en la infección primaria cuando se encuentra con una variante secundaria y ligeramente diferente de este patógeno, lo que da como resultado una respuesta sesgada a la nueva cepa. Este fenómeno, conocido como pecado original del antígeno, puede reducir la formación de anticuerpos neutralizantes, inhibiendo así la eliminación eficaz del nuevo virus.

Este fenómeno se ha identificado para los virus de la influenza y el dengue y recientemente se ha sugerido para la infección por SARS-CoV-2. Esto significa que los títulos más bajos de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 pueden resultar de la potenciación de virus de reactividad cruzada preexistentes.

Otro fenómeno que se ha sugerido para la infección por SARS-CoV-2 es la potenciación dependiente de anticuerpos (ADE). El ADE se describe como cuando los anticuerpos de reacción cruzada que resultan de una exposición previa a un patógeno relacionado estimulan la infección de tipos de células portadoras del receptor Fc, aumentando así potencialmente la morbilidad y la mortalidad.

Aunque nota en el laboratorio, No hubo pruebas abundantes de la presencia de ADE en el contexto de SARS-CoV-2 en vivo. Sin embargo, el establecimiento de ADE en casos de dengue ha generado preocupaciones sobre la promoción de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

sobre estudiar

Las secuencias de proteínas elevadas de los virus CoV endémicos se alinearon con las del SARS-CoV-2 para comparar la conservación de la secuencia entre los CoV humanos. La conservación estructural se evaluó ajustando los dominios S1 y S2 de CoV-2 del SARS con la cepa CoV humana endémica ampliamente distribuida y bien conservada.

Se incluyeron tres grupos diversos en el estudio actual para evaluar los perfiles de anticuerpos en este estudio observacional. La primera cohorte pequeña de COVID-19 consistió en individuos convalecientes, para quienes se disponía de muestras de suero y membranas mucosas.

En segundo lugar, un grupo más grande estaba formado por donantes de plasma convalecientes, personas con infección aguda y mujeres embarazadas infectadas en el tercer trimestre. El tercer grupo estaba formado por personas para las que se disponía de muestras antes y después de la infección. Se incluyó a un grupo de adultos sanos vacunados con la vacuna de ácido ribonucleico mensajero SARS-CoV-2, así como a mujeres embarazadas que fueron vacunadas en el tercer trimestre. Todas las muestras se analizaron junto con muestras de controles negativos históricos e ingenuos.

Resultados

El dominio N-terminal (NTD) del SARS-CoV-2 que contiene el dominio de unión al receptor (RBD) mostró una menor homología de secuencia con los subdominios correspondientes de CoV endémicos en comparación con los subdominios S2. Sin embargo, la superposición de los dominios S1 y S2 de CoV-2 del SARS con las especies de CoV OC43 humanas endémicas más ampliamente conservadas mostró una alta conservación estructural en S2 y NTD, así como una completa falta de homología en RBD.

Con base en la homología estructural y de secuencia, el equipo sugirió que los anticuerpos preexistentes elevados contra los coronavirus humanos endémicos tienen más probabilidades de apuntar a mejores áreas protegidas del SARS-CoV-2 como S2, y es menos probable que reconozcan el RBD.

El examen de las respuestas de anticuerpos contra los coronavirus humanos endémicos y epidémicos en sujetos 1 mes después de la infección por SARS-CoV-2 encontró respuestas de anticuerpos específicas de OC43 en convalecientes de SARS-CoV-2 en comparación con controles sin tratamiento previo. La magnitud de estas respuestas se correlacionó con las respuestas a la proteína de pico de SARS-CoV-2 y al subdominio S2.

El equipo también encontró inmunoglobulina G (IgG) específica de OC43 en muestras de suero y mucosas, así como inmunoglobulinas IgA, pero no IgM, en personas gravemente infectadas dos semanas después del diagnóstico de COVID-19. Este resultado indica que estas respuestas elevadas eran reales y no se debían a cepas de anticuerpos recién inducidas con reactividad cruzada con OC. Las pruebas de muestras de suero antes y después de la infección por SARS-CoV-2 fortalecieron la hipótesis de que las familias clonales preexistentes se veían potenciadas por la infección por SARS-CoV-2.

Las respuestas de anticuerpos al SARS-CoV-2 y las proteínas endémicas de elevación de CoV se midieron en diversos grupos. Si bien se indujeron anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en todos los fenotipos, solo se mejoraron las respuestas de IgA e IgG a CoV fuertemente endémicas, y solo entre individuos infectados naturalmente pero no vacunados. Estas respuestas de retroceso e interacción a CoV principalmente endémicas del dominio S2 conservado se reconocieron mejor y no fueron neutrales. Si bien se desconocen las otras actividades de anticuerpos específicos de S2 con reactividad cruzada en términos generales, la diferencia antigénica de la infección natural y la inoculación con un pico de preintegración estable tiene implicaciones potenciales para la amplitud y el nivel de protección proporcionado por cada uno.

El dominio S2 del SARS-CoV-2 y los anticuerpos específicos para altura completa (S-2P) aislados de suero convaleciente fueron reactivos con OC elevado; Sin embargo, los anticuerpos específicos de RBD no lo fueron. De manera similar, los anticuerpos aislados con OC43 mostraron reactividad cruzada con SARS-CoV-2 S-2P y S2 pero no con RBD, lo que indica que la reactividad cruzada entre estas proteínas de pico viral se une al dominio S2 más conservado. Tanto los anticuerpos específicos de OC43S como de SARS-CoV-2 S2 no eran neutralizantes, lo que es consistente con el hecho de que los anticuerpos neutralizantes tienden a apuntar al RBD del SARS-CoV-2.

En comparación con los sujetos infectados y vacunados naturalmente que representan exposición a antígenos S inestables y prolina estable, respectivamente, las inmunoprecipitaciones variaron marcadamente. La respuesta inmune generada por la inmunización con la proteína SARS-CoV-2 estable en la conformación previa a la integración fue muy débil o sin perfiles de reactividad cruzada, lo que indica la importancia crítica de la conformación de la proteína espiga para las respuestas humorales resultantes.

Además, los altos niveles de actividad de neutralización que resultan de la vacunación indican la presencia de antígenos favorables para la conformación previa a la fusión de la proteína de punta, y que los costos del pecado original contra el antígeno pueden evitarse mediante el diseño del antígeno.

En resumen, este estudio proporciona evidencia de que los anticuerpos que se dirigen a OC43 mejoran considerablemente en respuesta a la infección por SARS-CoV-2, pero no la vacunación con S estable, y que el subdominio S2 de la proteína de pico es probablemente responsable de la recuperación de la proteína dominada por IgG. respuesta.

Futuras tendencias

La neutralización no es el único mecanismo por el cual los anticuerpos confieren protección, ya que los anticuerpos de reacción cruzada también pueden interactuar con los receptores de la región Fc del anticuerpo en la superficie de las células inmunes innatas y mejorar las funciones efectoras protectoras.

Por lo tanto, los autores del presente estudio enfatizan la necesidad de más trabajo dirigido a caracterizar el potencial de función efectora de estos anticuerpos. El trabajo futuro también debe centrarse en comprender su papel en la protección mediada por vacunas para proporcionar una imagen más completa de los riesgos y beneficios relativos de esta respuesta de retirada relevante para el diseño de la vacuna, particularmente en el contexto de las variantes virales de interés.

*Nota IMPORTANTE

medRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.