Publicado recientemente en Trastornos del movimientoLos hallazgos de un análisis reciente mostraron que los pacientes con trastorno idiopático de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (iRBD) mostraban disfunción mitocondrial en los fibroblastos y se asociaban con la etapa temprana de la enfermedad de Parkinson (EP). Estos hallazgos sugieren que la disfunción mitocondrial en pacientes con iRBD puede exacerbar el perfil bioenergético en pacientes con EP que se convierten (RBD-PD), lo que subraya estas alteraciones como posibles predictores de conversión fenotípica a EP.¹

Después de la evaluación clínica de 28 individuos, los pacientes con iRBD (n = 10) mostraron un empeoramiento de las puntuaciones no motoras en comparación con los controles sanos (n = 10). Esto incluyó una disminución en la Escala de Resultados Autonómicos del Parkinson y la Prueba de Identificación del Olfato de la Universidad de Pensilvania. Como se esperaba, los pacientes con RBD-PD (n = 8) tuvieron puntuaciones de subescala significativamente más altas en la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson MDS en comparación con los pacientes con iRBD (s = .006), que no difirió de los controles.

“Desde una perspectiva clínica, los pacientes inscritos con iRBD mostraron estreñimiento (50%), depresión (30%) y una disminución general en las puntuaciones de la escala UPSIT, aunque sólo un paciente tuvo hipoglucemia manifiesta”. No se observan diferencias fundamentales en la respiración mitocondrial entre iRBD y control de fibroblastos”, escribieron el autor principal Gerardo Ungari, Ph.D., investigador postdoctoral en el Departamento de Neurobiología Celular y Molecular de la Fundación IRCCS Mondino, en Pavía, Italia, y sus colegas.¹ “Sin embargo, cuando las células enfrentaron una mayor demanda de energía, mostraron una disminución significativa en la respiración máxima y de reserva. Además, los pacientes con RBD-PD mostraron una disminución en el consumo de oxígeno asociado con la producción de trifosfato de adenosina (ATP)”.

En este estudio, los investigadores exploraron la actividad mitocondrial en fibroblastos derivados de pacientes con iRBD para identificar un perfil bioquímico que podría indicar la presencia de una neurodegeneración inminente. Los investigadores dividieron a los participantes en tres grupos: pacientes diagnosticados con iRBD, pacientes con RBD-PD y controles sanos. Ongari y sus colegas realizaron una evaluación integral de la función mitocondrial, que incluyó la evaluación de la morfología mitocondrial, el análisis de los niveles de expresión de proteínas mitocondriales mediante transferencia Western y la medición de la respiración mitocondrial utilizando un analizador Seahorse XFe24.

Leer más: Cambios estructurales cerebelosos específicos en la enfermedad de Parkinson asociados con las etapas de la enfermedad

En condiciones basales, los resultados mostraron una disminución pequeña y no significativa en la respiración basal y la producción de ATP en los fibroblastos de pacientes con iRBD en comparación con los controles. Ambos valores se redujeron aún más en los fibroblastos entre los pacientes con RBD-PD, especialmente aquellos asociados con la producción de ATP que fue significativamente menor con respecto a los controles (CTR) (CTR vs. RBD-PD, s = .032). A su máxima capacidad de trabajo, tanto las células iRBD como las RBD-PD no pudieron responder eficientemente a los estímulos, lo que fue confirmado por la tasa máxima de consumo de oxígeno asociada a la respiración (CTR versus iRBD, s = 0,006; CTR frente a RBD-PD, s = .006). Además, la respiración de reserva, que corresponde a la diferencia entre la respiración basal y la máxima, disminuyó significativamente en ambos grupos (CTR vs. iRBD, s = 0,016; CTR frente a RBD-PD, s = .007).

“El déficit más pronunciado en la respiración mitocondrial observado en pacientes con RBD-PD en comparación con pacientes con iRBD puede estar relacionado con niveles de expresión alterados de proteínas involucradas en la cadena de transporte de electrones (ETC) mitocondrial, especialmente los complejos III y V”, señalaron Ongari et al. .¹ “En presencia de fragmentación mitocondrial, las células pueden no alcanzar niveles máximos de respiración, reduciendo la reserva respiratoria, como se observa en RBD-PD. Aunque los pacientes con iRBD carecen de alteraciones significativas de la proteína o de la red ETC, mostraron fuertes reducciones en la reserva máxima y respiración. Esto puede ser el resultado de alteraciones múltiples y más leves, incluidas ligeras disminuciones en la expresión de los complejos I y V y una ramificación reducida del retículo. Aunque estos cambios pueden no afectar la respiración mitocondrial basal, podrían afectar la respuesta celular en condiciones de estrés.

Los resultados mostraron una disminución pequeña y no significativa en los niveles del complejo I tanto en pacientes con iRBD como en pacientes con RBD-PD. Los investigadores observaron una reducción significativa en el complejo III, la enzima ubiquinol citocromo c reductasa (CTR vs. RBD-PD, s = .0152), y V, ATP sintasa (CTR vs. RBD-PD, s = 0,0028), en fibroblastos de pacientes con RBD-PD. Finalmente, las células iRBD no tuvieron una reducción similar en los niveles del complejo III aunque mostraron un nivel intermedio de expresión del complejo V con respecto a los controles y RBD-PD.

Además, en el análisis, las imágenes confocales de la red mitocondrial mostraron una fragmentación extensa en los fibroblastos RBD-PD. Los pacientes con RBD-PD mostraron una disminución en el número de ramas mitocondriales (CTR vs. RBD-PD, s = .005) así como su complejidad (CTR vs. RBD-PD, s= .021). Aunque los investigadores observaron una disminución en la complejidad de la red, no se observaron cambios significativos en las huellas dactilares mitocondriales entre los dos grupos.

“Creemos que las alteraciones reportadas pueden servir como biomarcadores predictivos para la neurodegeneración y posiblemente la progresión a la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, dado el número limitado de pacientes en nuestro estudio, reconocemos la necesidad de estudios poblacionales más amplios con un seguimiento ampliado de los pacientes. para validar estas hipótesis.”¹ “El análisis exhaustivo de la disfunción mitocondrial en pacientes con iRBD puede proporcionar nuevas herramientas para identificar a los individuos con mayor riesgo de neurodegeneración inminente, convirtiéndolos en candidatos potenciales para estrategias neuroprotectoras antes de que se produzca un daño irreversible. Con este fin, actualmente estamos evaluando cambios adicionales, incluida la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, alteraciones en la actividad enzimática de los complejos ETC y el papel de otras proteínas mitocondriales en estos cambios.

Referencias
1. Ungari G, Gizzi C, Di Martino D, et al. Disfunción respiratoria mitocondrial en el trastorno de conducta del sueño REM: ¿un biomarcador de la enfermedad de Parkinson? trastorno del movimiento. Publicado en línea el 25 de noviembre de 2023. doi:10.1002/mds.29643