En un atlas sin precedentes, los investigadores han comenzado a mapear cómo se activan o desactivan los genes en diferentes células, un paso hacia una mejor comprensión de los vínculos entre los genes y la enfermedad.

Investigadores de la Universidad de California en San Diego han elaborado un atlas de cromatina unicelular del genoma humano. La cromatina se sintetiza a partir de ADN Proteína que se encuentra en las células eucariotas. Las regiones de cromatina de los elementos reguladores de genes clave aparecen en configuraciones abiertas dentro de núcleos celulares específicos. La identificación precisa de las regiones de cromatina accesibles en células de diferentes tipos de tejidos humanos será un paso clave para comprender el papel de los elementos reguladores de genes (ADN no codificante) en la salud o enfermedad humana.

Los resultados se publicaron en línea en la edición del 12 de noviembre de 2021 de celda de prisión.

Para los científicos, el genoma humano, conocido como el «libro de la vida», en su mayoría no está escrito. O al menos sin leer. Si bien la ciencia ha puesto un número famoso (aproximado) de todos los genes codificadores de proteínas necesarios para construir un ser humano, cerca de más de 20,000, esta estimación no comienza a explicar exactamente cómo funciona el proceso de construcción o, en el caso de enfermedad, podría salir mal.

«El genoma humano fue secuenciado hace 20 años, pero interpretar el significado de este libro de la vida sigue siendo un desafío», dijo Ping Ren, PhD, director del Centro de Genética, profesor de medicina celular y molecular en UCSD. Medicine y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer de la Universidad de California, San Diego.

«Una de las principales razones es que la mayoría de las secuencias de ADN humano, más del 98 por ciento, no codifican proteínas, y aún no tenemos un libro de códigos genéticos para desbloquear la información incrustada en estas secuencias».

En otras palabras, es un poco como averiguar los títulos de los capítulos pero con el resto de las páginas en blanco.

Los esfuerzos para llenar los espacios en blanco se están capturando a gran escala en un esfuerzo internacional continuo llamado Enciclopedia de elementos del ADN (ENCODE), incluido el trabajo de Ren y sus colegas. En particular, investigaron el papel y la función de la cromatina, un complejo de ADN y proteínas que forman los cromosomas dentro de los núcleos de las células eucariotas.

El ADN lleva las instrucciones genéticas de la célula. Las proteínas clave de la cromatina, llamadas histonas, ayudan a ensamblar firmemente el ADN en una forma compacta que encaja en el núcleo celular. (Hay aproximadamente seis pies de ADN escondidos en cada núcleo celular y aproximadamente a 10 mil millones de millas de distancia en cada cuerpo humano). Los cambios en la forma en que la cromatina ensambla el ADN están relacionados con la replicación del ADN y la expresión génica.

Después de trabajar con ratones, Ren y sus colaboradores centraron su atención en un atlas unicelular de cromatina en el genoma humano.

Aplicaron ensayos a más de 600.000 células humanas extraídas de 30 tipos de tejido humano adulto de múltiples donantes, y luego combinaron esta información con datos similares de 15 tipos de tejido fetal para revelar el estado de la cromatina en aproximadamente 1,2 millones de elementos reguladores candidatos en 222 elementos distintos. Tipos de células.

El coautor del estudio, Sebastian Presell, PhD y codirector de Genómica Unicelular en el Centro de Genética de San Diego de la Universidad de California, un centro de investigación colaborativa que realizó las pruebas, dijo.

Los elementos reguladores cis son regiones de ADN no codificante que regulan la transcripción (copiando una porción de ADN en ARN) de genes vecinos. La transcripción es el proceso básico que convierte la información genética en acciones.

“Los estudios de la última década han demostrado que las diferencias de secuencia en el ADN no codificante son un factor importante de los rasgos poligénicos y las enfermedades en los seres humanos, como la diabetes, Enfermedad de Alzheimer«Enfermedades y enfermedades autoinmunes», dijo el coautor del estudio, Kyle J. Gulton, PhD, profesor asistente en el departamento de pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Diego.

«El nuevo modelo que ayuda a explicar cómo estas variantes no codificantes contribuyen a la enfermedad postula que estos cambios de secuencia interrumpen la función de los elementos reguladores de la transcripción y conducen a una expresión génica defectuosa en los tipos de células relacionadas con la enfermedad, como neuronas, células inmunes o epiteliales. células «, dijo. El coautor principal Kai Zhang, PhD, es un becario postdoctoral en el Departamento de Medicina Celular y Molecular. «Sin embargo, una barrera importante para desbloquear la función de las variantes de riesgo no codificantes es la falta de mapas específicos del tipo celular de los elementos reguladores de la transcripción en el genoma humano».

Los nuevos hallazgos identifican los tipos de células relevantes para las características patológicas de 240 rasgos y enfermedades poligénicos e ilustran los riesgos de las variantes no codificantes, dijo Ren.

«Creemos que este recurso facilitará enormemente el estudio del mecanismo en una amplia gama de enfermedades humanas durante muchos años».

El atlas de cromatina también permitirá a la comunidad científica descubrir diferencias específicas del entorno del tejido para los tipos de células que se encuentran en múltiples tejidos, como fibroblastos, células inmunes o células endoteliales, dijo Prissell.

Referencia: «Un atlas unicelular de accesibilidad a la cromatina en el genoma humano» por Kai Zhang, James de Hooker, Michael Miller, Xiaoming Hu, Joshua Chiu y Olivier B. Gulton, Allen Wang, Sebastian Presel y Bing Ren, 12 de noviembre de 2021, disponible aquí. celda de prisión.
DOI: 10.1016 / j.cell.2021.10.024

Los coautores son: James D. Hooker y Yang E. Lee, Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer y Universidad de California, San Diego; Michael Miller, Hiaomeng Hou, Joshua Chiou, Olivier B. Poirion, Allen Wang, todos en UCSD; y Yunjiang Qiu, Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, La Jolla.

La financiación para esta investigación provino, en parte, del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (GRANT 3U54HG006997-04S2), los Institutos Nacionales de Salud (AMP T2D RFP14) y la Fundación Ruth L. para la Investigación Científica. Premio del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (T32). GM008666).