Los trastornos genéticos, como la fibrosis quística y la enfermedad de Huntington, son incurables y se producen mutaciones genéticas en casi todas las células del cuerpo.

Las mutaciones genéticas ocurren cuando se cambia un nucleótido en un codón. En mutaciones no sinónimas, esto altera la función del codón que codifica su aminoácido. En mutaciones sinónimas, el codón todavía codifica el aminoácido correcto. Como tal, estas mutaciones se denominan “silenciosas” y a menudo se consideran insignificantes para la salud humana.

Ahora, investigadores de la Universidad de Notre Dame añaden nueva evidencia al concepto emergente de que estas mutaciones silenciosas pueden tener consecuencias cruciales. Su estudio mostró, Publicado en Actas de la Academia Nacional de CienciasUn estudio demostró cómo una mutación sinónima en un gen puede afectar dramáticamente a un gen vecino, lo que lleva a una mayor producción de proteínas.

“El dogma que prevalece en este campo ahora es que dentro de la porción del genoma que codifica proteínas, las únicas mutaciones que importan son aquellas que cambian el ADN que codifica un aminoácido por otro”, dijo. Patricia L. clark“Es una visión demasiado simplista, hasta el punto de que puede ser perjudicial, para lo que es importante”. Así lo afirmó el profesor de química y bioquímica de la Universidad de Notre Dame y autor principal del estudio.

En este estudio, financiado por un premio Clark Leadership Award de los Institutos Nacionales de Salud, los investigadores realizaron experimentos con el genoma de la bacteria Escherichia coli, cuyo genoma pequeño y estructura celular simple hacen que sea más fácil formular preguntas fundamentales sobre el impacto de las mutaciones que en células humanas. Crearon nueve versiones sinónimas diferentes del gen CAT (cloranfenicol acetiltransferasa), y cada versión utilizaba diferentes codones sinónimos para codificar la proteína CAT.

Cuando se expresaron estas diferentes versiones en tándem, descubrieron que cuatro de las nueve secuencias sinónimas afectaban la cantidad de proteínas CAT que se producían.

“Piense en las mutaciones sinónimas como una enorme colcha de posibles secuencias de ADN que le darán la misma proteína”, dijo Clark. “Puedes escoger cualquier parte de la colcha y obtener la misma proteína, pero ¿obtendrás la misma cantidad de proteína? ¿El plegamiento de las proteínas será el mismo? ¿Estará la célula sana? Eso es lo que estábamos observando”.

La hipótesis inicial de Clark, como experto en plegamiento de proteínas, era que estas cuatro mutaciones sinónimas podrían alterar el plegamiento de la proteína CAT, que se produce tras la expresión genética. Sin embargo, los investigadores, incluida la primera autora Annabelle Rodríguez, que entonces era estudiante de doctorado en el laboratorio de Clark, descubrieron que el efecto de mutaciones sinónimas se produce durante el proceso de expresión genética, afectando la transcripción del ADN en ARN.

“Annabel demostró que la cantidad de síntesis de proteína CAT estaba relacionada con la cantidad de síntesis de ARN CAT”, dijo Clark. “Esto sugiere que algunas mutaciones sinónimas alteraron la síntesis de ARN a partir de ADN. Que Annabelle haya podido descubrir este nuevo mecanismo de regulación transcripcional, mientras trabajaba en un laboratorio sin experiencia previa en el estudio de la transcripción, es un logro notable”.

La investigación demostró que algunas mutaciones sinónimas creaban sitios de transcripción ambiguos en la cadena de ADN CAT. La ARN polimerasa, la enzima responsable de la transcripción del ADN en ARN, se unía a estos misteriosos sitios transcripcionales, en lugar del sitio de unión esperado.

Estas polimerasas sintetizaron ARN que comenzó dentro del CAT, pero se extendió para codificar también todo el gen adyacente. En el caso de CAT, el gen codifica una proteína represiva, por lo que producir más suprime la expresión de CAT.

El concepto de una mutación sinónima que afecta las operaciones de su propio gen apenas se ha considerado en la última década. Por lo tanto, la idea de que una mutación sinónima en un gen también pueda afectar los procesos de transcripción y traducción de un gen vecino constituye una expansión importante, y algo que Clark y su laboratorio planean explorar más a fondo.

“Ha habido un número creciente de estudios históricos que muestran cuán incompleta es nuestra comprensión del impacto de las mutaciones sinónimas. Debemos pensar en cómo estas mutaciones afectan todas las enfermedades y trastornos genéticos”, dijo Clark. “Espero que nuestro estudio ayude a acelerar la construcción de una comprensión integral”.

A continuación, el equipo de investigación planea analizar cómo ciertas mutaciones sinónimas con el gen CAT pueden reclutar la ARN polimerasa al sitio de unión críptico de manera tan eficiente. Esto es particularmente interesante dado que los algoritmos de aprendizaje automático disponibles actualmente no han podido predecirlo con precisión.

Clark se desempeña como vicepresidente asociado de investigación y director Instalación de instrumentación biofísica En la Universidad de Notre Dame. Annabelle Rodríguez, ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Clark y actual instructora en Coastal Carolina Community College, fue la autora principal del estudio.

Otros autores del estudio incluyen a Jacob Diehl, Christopher Bonar, Taylor Lundgren y Mackenzie Moss. Juan Lee, Tiana Milinkovic, Pablo Hooper y Mateo Campeón de la Universidad de Notre Dame; Gabriel Wright de la Facultad de Ingeniería de Milwaukee; y Scott Emrich de la Universidad de Tennessee.

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