En un estudio reciente publicado en com.bioRxiv preimpresión*, los investigadores examinaron el efecto de la infección por helmintos sobre la eficacia de una vacuna de ARNm para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

Los gusanos parásitos infectan a más del 25% de la población mundial. Los anquilostomas, tricocéfalos y ascárides son responsables de la mayoría de las infecciones por helmintos humanos. Las personas sanas suelen desarrollar infecciones por helmintos sin síntomas, y los gusanos adultos persisten en el tracto digestivo durante años.

Sin embargo, en personas inmunocomprometidas y niños, las infecciones en el tracto gastrointestinal pueden provocar una morbilidad significativa. Las infecciones por helmintos afectan negativamente las respuestas inmunitarias a las vacunas contra la tuberculosis, la hepatitis B, la influenza y el sarampión. Sin embargo, aún se desconoce el efecto de la infección sobre la eficacia de la vacuna contra el SARS-CoV-2.

Estancia: La infección por helmintos intestinales altera las respuestas de las células T inducidas por la vacuna y la protección contra el SARS-CoV-2.. Haber de imagen: olgaru79/Shutterstock

*Nota IMPORTANTE: com.bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse definitivos, ni guiar la práctica clínica/comportamiento relacionado con la salud, ni tratarse como información establecida.

Estudio y resultados

En este estudio, los investigadores evaluaron el efecto de la infección por helmintos intestinales sobre la eficacia de la vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en ratones. Los ratones C57BL/6J fueron preparados con ARNm que codifica el pico Wuhan-1 del SARS-CoV-2; Los animales fueron reforzados después de tres semanas. heligosmoides multi lenguaje panadería (Hpb) se inocularon dos veces, 12 días antes del cebado y 12 días antes del refuerzo (P/B).

Dos grupos adicionales fueron infectados con Hpb, preprimario (P) o pre-refuerzo (B). El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) reveló que los animales inmunizados no infectados provocaron anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) específicos para el pico viral y el dominio de unión al receptor (RBD) el día 15 después de la primera dosis, que mejoraron día a día. 15 dosis después de la segunda.

Los grupos infectados (P, B y P/B) también tuvieron respuestas de anticuerpos similares; Sin embargo, los animales del grupo B tuvieron una reducción significativa de IgG a RBD y RBD, y los del grupo P/B tuvieron una respuesta reducida a RBD en comparación con los ratones no inmunizados. Además, no hubo diferencias en las respuestas de células B específicas de picos en animales infectados y no infectados.

Independientemente del estado de infección, todos los animales vacunados indujeron títulos similares de anticuerpos neutralizantes (nAb) contra el SARS-CoV-2 WA1/2020 D614G. Sin embargo, el suero de todos los grupos vacunados tuvo poca o ninguna actividad inhibidora contra Omicron BA.1 o BA.5. Además, CD8 positivo (CD8⁺) Las células T fueron detectables en el bazo el día 15 después del refuerzo.

Interferón (IFN)γ⁺ y factor de necrosis tumoral (TNF) α⁺ CD8⁺ Se observó una disminución de las respuestas de las células T en ratones inmunizados infectados con Hpb. Estos animales también tenían números bajos de IFNγ.⁺ TNFα^–,IFN⁺ Interleucina 2 (IL-2⁺), e IFNγ⁺ TNFα⁺ CD8⁺ Células T, lo que sugiere que la infección por Hpb suprime el CD8⁺ Respuestas de las células T efectoras. La infección también suprimió el IFNγ⁺ TNFα⁺ CD4⁺ Respuestas de las células T.

Además, la infectividad de los helmintos estaba sesgada hacia T-helper 2 (T_h2) Diferenciación, y esta respuesta no se vio afectada por la vacunación. A continuación, el equipo examinó las respuestas a la vacuna de vector adenoviral Ad26.COV2.S de Janssen. Los ratones recibieron la vacuna 12 y 30 días después de la infección por Hpb. Recuento de CD8 para elevación⁺ Las células T disminuyeron dos veces después de 10 días de refuerzo.

Además, los números y proporciones de IFNγ⁺ TNFα⁺IFNγ⁺ IL-2⁺y IFNγ⁺ TNFα^– CD8⁺ Las células T se redujeron en ratones vacunados con Hpb en comparación con animales inmunizados no infectados. La infección también agotó el IFNγ⁺ TNFα⁺ CD4⁺ Células T en ratones vacunados. En general, la infección por Hpb atenuó la atenuación de CD4 inducida por Ad26.COV2.S⁺ y CD8⁺ respuestas, pero en menor medida que la vacunación con ARNm.

Además, se infectaron ratones K18-hACE2 con Hpb y posteriormente se inmunizaron con dos dosis de la vacuna de ARNm. Los controles fueron ratones sin tratamiento previo y ratones no vacunados infectados con Hpb. Los animales fueron expuestos a WA1/2020 D614G u Omicron BA.5.5 de cuatro a cinco semanas después de la segunda dosis de vacuna. La infección por D614G en animales de control resultó en una disminución del peso corporal de cuatro a cinco días después de la infección. Sin embargo, independientemente de la infección, todos los ratones inmunizados quedaron protegidos de la pérdida de peso.

Los ratones vacunados con Hpb mostraron cargas virales reducidas, lo que indica que la infección por Hpb no afectó la protección contra D614G. Por el contrario, todos los grupos vacunados tuvieron títulos bajos de nAb contra BA.5.5. Los animales vacunados infectados con Hpb perdieron aproximadamente el 15% de su peso corporal. Además, los ratones vacunados con Hpb mostraron un aumento de ARN viral y viriones infecciosos en los pulmones en comparación con los ratones inmunizados no infectados.

Experimentos adicionales indicaron que la infección por Hpb provocaba una disfunción de CD8 inducida por la vacuna.⁺ Respuestas de las células T. A continuación, los investigadores evaluaron si el transductor de señal y activador de la transcripción 6 (STAT6) media el CD8 defectuoso inducido por Hpb.⁺ Respuestas de las células T. Para ello, se repitió la vacunación y la infección con helmintos en el tipo salvaje congénico. Estadísticas6^-/- Ratones. La vacunación con ARNm provocó equivalentes de CD8⁺ Respuestas de las células T en WT y Estadísticas6^-/-.

Respuesta de citocinas efectoras y CD8.⁺ Las respuestas de las células T disminuyeron de manera similar en WT y WT Estadísticas6^-/- Ratones. Esto sugiere que la supresión de CD8 asociada a helmintos⁺ La respuesta de las células T a la vacuna de ARNm fue independiente de la señalización de STAT6. Como tal, los investigadores exploraron mecanismos alternativos y descubrieron que la interleucina-10 inducida por helmintos era un inhibidor potencial, ya que el bloqueo de la interleucina-10 en animales infectados con Hpb restablecía la respuesta de las células T provocadas por la vacuna.

Conclusiones

En resumen, el estudio evaluó el efecto de la infección por helmintos en las respuestas a la vacuna COVID-19. Los resultados indican que la infección por helmintos no afectó sustancialmente a los anticuerpos inducidos por la vacuna; Sin embargo, la infección afectó las respuestas de las células T. Esta respuesta defectuosa de las células T estuvo presente independientemente de si los ratones fueron infectados antes de la primera o segunda dosis.

Además, la infección por Hpb atenuó la protección contra Omicron BA.5.5 sin afectar significativamente la protección contra la cepa D614G. En conjunto, los resultados demuestran un efecto nocivo de la infección por helmintos intestinales sobre las respuestas de las células T inducidas por la vacuna, probablemente debido a una vía dependiente de IL-10. Por lo tanto, los helmintos deben considerarse agentes vitales que pueden modular la eficacia y la inmunogenicidad de la vacuna COVID-19.

*Nota IMPORTANTE: com.bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse definitivos, ni guiar la práctica clínica/comportamiento relacionado con la salud, ni tratarse como información establecida.