SOL-257, una terapia genética experimental única, fue bien tolerada y mejoró significativamente los resultados de la enfermedad en dos modelos de ratón distintos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Desarrollado por Biociencias SolaSOL-257 está diseñado para eliminar la proteína tóxica TDP-43 que se acumula y forma grupos en las neuronas de ELA, lo que contribuye a la progresión de la enfermedad. El tratamiento prolongó significativamente la supervivencia en un modelo y mejoró la fuerza muscular y la función motora en el otro.

Los datos de los estudios preclínicos se presentaron esta semana en el Congreso de Neurociencia 2023 en Washington, DC.

«Nuestros hallazgos confirman que SOL-257 es un tratamiento traslacional muy prometedor para la ELA», afirmó el Dr. Akinori Hisiya, director científico de SOLA. Comunicado de prensa de la empresa. «La demostración de eficacia en dos modelos genéticos distintos de esclerosis lateral amiotrófica en ratones respalda nuestra confianza en que, al atacar el TDP-43 mal plegado, SOL-257 tiene el potencial de tratar a la gran mayoría de los pacientes con ELA».

El TDP-43 anormalmente plegado es una característica común en los tipos de esclerosis lateral amiotrófica tanto esporádicos como familiares. Se observa en aproximadamente el 97% de todos los casos de esclerosis lateral amiotrófica.

El TDP-43 normalmente se encuentra en el núcleo, donde regula el primer paso en la producción de proteínas a partir del gen. En la esclerosis lateral amiotrófica, la proteína puede adoptar una forma anormal y es más probable que se acumule en el citoplasma y forme grumos tóxicos, lo que provoca daño celular y muerte.

Sugerencias de lectura

¿Qué hace SOL-257?

SOL-257 está diseñado para atacar el TDP-43 mal plegado y promover su plegado adecuado o facilitar su degradación, reduciendo el daño neuronal y ralentizando la progresión de la enfermedad.

Fue desarrollado utilizando la plataforma tecnológica JUMP70 patentada de Sola, que promueve la producción de JUMP70, una proteína que une proteínas mal plegadas a las chaperonas HSP70 del paciente. Las chaperonas son proteínas que ayudan a otras proteínas a plegarse correctamente o dirigen la degradación de proteínas mal plegadas.

La empresa está desarrollando terapias basadas en JUMP70 para Una serie de condiciones Se caracteriza por plegamiento y agregación anormales de proteínas, incluido Huntington, enfermedad de alzheimerY enfermedades de parkinsonAl lado de Fibrosis quística.

Los tratamientos utilizan un virus adenoasociado (AAV) modificado e inofensivo para administrar saltar70 gen a las células. La proteína de dos partes resultante es específica tanto para HSP70 como para cada proteína desplegada que causa enfermedades.

Con SOL-257, la proteína está diseñada para combinar HSP70 con proteínas TDP-43 desplegadas, dejando que el TDP-43 funcional haga su trabajo solo.

En un estudio anterior, los investigadores demostraron que SOL-257 aumentaba significativamente la supervivencia de ratones genéticamente modificados para permitir la producción controlada de TDP-43 desplegado.

Efectos de SOL-257 en dos modelos de ratón de ELA

Sola mostró datos adicionales de este modelo junto con otro modelo de ratón en el que los animales portan mutaciones en C9ORF72 Un gen cuyos defectos son la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica. Se cree que estas mutaciones desencadenan Movimiento del TDP-43 fuera del núcleo.Donde se equivoca.

«Me complace anunciar SOL-257, una terapia genética de vanguardia preparada para tratar la esclerosis lateral amiotrófica apuntando a la patología TDP-43. Nuestros convincentes datos preclínicos resaltan un paso importante hacia el aprovechamiento de las defensas celulares del cuerpo». excelencia, mientras trabajamos para desarrollar este tratamiento prometedor y nos esforzamos por llevar esperanza a la comunidad de ELA”.

En el primer modelo, los investigadores demostraron que el tratamiento previo con SOL-257 antes de inducir la producción anormal de TDP-43 suprimió los bloqueos tóxicos y prolongó significativamente la supervivencia. Todos los animales no tratados murieron en las primeras ocho semanas, pero algunos animales tratados vivieron hasta 17 semanas.

Se utilizó una inyección intracerebroventricular, es decir, una inyección directamente en el cerebro, para administrar el vector viral. saltar70 Los investigadores dijeron que los ratones fueron bien tolerados.

Desarrollar C9ORF72 En un modelo de ratón, a los ratones se les inyectó en el cerebro C9ORF72 Gen que porta 149 repeticiones de seis bloques de construcción de ADN específicos (GGGGCC) en su secuencia genómica. En estos animales, se descubrió que los bloques tóxicos de TDP-43 se acumulaban con el tiempo y causaban la muerte.

Los animales fueron tratados con SOL-257 después de dejar que la enfermedad progresara durante tres meses. En esta etapa más avanzada, la terapia génica también redujo significativamente las acumulaciones tóxicas de TDP-43 en el cerebro.

Los ratones fueron sometidos a la prueba de campo abierto, que utiliza la distancia recorrida durante un determinado período de tiempo como indicador para evaluar la hiperactividad, un signo de neurodegeneración. La hiperactividad disminuyó constantemente entre seis y nueve meses después de la inyección de SOL-257, pero aumentó en los ratones no tratados.

Los ratones también se sometieron a una prueba de suspensión de alambre, que mide cuánto tiempo se tarda en caerse de un alambre, para evaluar la función motora y la fuerza muscular. Después de nueve meses, los ratones no tratados cayeron significativamente más rápido que los ratones tratados con SOL-257.

Los datos respaldan el desarrollo continuo de SOL-257 para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

«Fuerte … Jerry Cox, director médico de Sula, dijo en un correo electrónico a: Noticias de EM hoy. «Las necesidades médicas insatisfechas en la ELA siguen siendo altas, a pesar del panorama terapéutico actual, y la perspectiva de que se implemente ampliamente un tratamiento único trae nuevas esperanzas a la comunidad de ELA».