Este artículo fue publicado originalmente por Unclave. Esta versión ha sido ligeramente editada.

El estado de enfermedad residual mínima (ERM) basado en el ADN tumoral circulante posoperatorio ha demostrado valor pronóstico para pacientes con cáncer colorrectal (CCR) en estadios 1 a 4, lo que demuestra que aquellos con ADNtc posoperatorio positivo tienen resultados de supervivencia libre de enfermedad (SSE) significativamente más altos. a los 24 meses versus aquellos cuyos resultados de ctDNA fueron negativos, según los resultados del estudio observacional GALAXY (UMIN000039205) presentado durante Conferencia ESMO 2023. Los resultados también sugieren que este biomarcador podría usarse para identificar pacientes con CCR en etapa 2 o 3 que pueden beneficiarse de la quimioterapia adyuvante.¹

La evaluación del estado del ctDNA durante la ventana de MRD de 2 a 10 semanas después de la cirugía reveló que los pacientes con ctDNA negativo con enfermedad en estadio 1 a 4 (n = 1773) experimentaron una tasa de SSE a 24 meses del 89 % (IC del 95 %, 86,9-90,8 ). ). ) versus 31,4% (IC del 95%, 24,7-38,3) en aquellos que fueron ctDNA positivos (n = 247; HR, 12,46; IC del 95%, 9,85-15,76).

Además, la dinámica temprana del ctDNA también se asoció con los resultados de la SSE. El examen de la dinámica del ctDNA desde la ventana MRD de 10 a 16 semanas después de la cirugía mostró que los pacientes con negatividad persistente del ctDNA (n = 1369) experimentaron una tasa de SSE a 24 meses del 90,3 % (IC del 95 %, 88,1-92,1) en comparación con el 53,9 % ( IC del 95%, 42,1-64,3) en pacientes que se convirtieron a un estado de ctDNA negativo (n = 109; HR, 6,06; IC del 95%, 42,1%-64,3%), 20,7% (IC del 95%, 4,7-44,5) en pacientes que se convirtieron al estado positivo de ctDNA (n = 28; HR, 12,7; IC del 95 %, 7,57-21,3) y el 9,8 % (IC del 95 %, 4,4-17,7) en pacientes que permanecieron positivos para ctDNA (n = 90; HR, 38,4 ; IC 95%, 27,94-52,78).

“El análisis de la dinámica del ctDNA mostró el mejor DFS [was observed] Para los pacientes con ctDNA persistentemente negativo, seguidos de aquellos que cambian de positivo a negativo, de negativo a positivo y persistentemente positivos”, detalla Yoshiaki Nakamura, MD, PhD, del Hospital del Centro Nacional del Cáncer del Este de Japón en una entrevista con Unclave Durante el Congreso. “[Notably]Pacientes que cambian de ctDNA negativo a positivo [status] Todavía es posible tener un mal pronóstico y una SSE baja. [Their DFS rate] “Fue superior en comparación con los pacientes positivos persistentes, pero… debemos considerar algunas intervenciones para una población de tan alto riesgo”.

El análisis multivariado en pacientes con CCR en estadio 2 a 3 también destacó que la positividad del ctDNA dentro de la ventana de ERM de 2 a 10 semanas después de la cirugía tuvo el valor pronóstico más alto para los malos resultados de SSE (HR, 10,44). [range, 7.691-14.18]). Las tasas de SSE a 24 meses fueron del 89,1 % (IC del 95 %, 86,9-91,0) para la población con ctDNA negativo (n = 1416) frente al 33,8 % (IC del 95 %, 26,3-41,5) para la población con ctDNA positivo (n = 209).

La recurrencia posoperatoria sigue siendo un desafío importante para los pacientes con CCR que se someten a resección quirúrgica estándar. En consecuencia, el estudio observacional prospectivo GALAXY está diseñado para explorar cómo el estado del ctDNA puede informar el tratamiento del paciente y servir como un posible marcador de pronóstico para los resultados del paciente.

“ADNct-[based] MRD [status] Se sabía que estaba asociado con un riesgo de recurrencia. [in CRC]”, amplía Nakamura. “Sin embargo, el beneficio del análisis MRD como [prognostic] Modelo desconocido.”

El estudio observacional GALAXY monitoreó el estado del ctDNA en pacientes con CCR en estadio clínico 1 a 4 después de una cirugía curativa como parte de la plataforma CIRCULATE-Japan en curso. Resultados anteriores del estudio publicado en Medicina natural en enero de 2023 mostraron que la positividad del ctDNA 4 semanas después de la cirugía se asociaba con un mayor riesgo de recurrencia (HR, 10,0) y era el factor pronóstico más importante asociado con el riesgo de recurrencia en pacientes con CCR en estadio 2 o 3 (HR, 10,82).²

“En ESMO hemos actualizado nuestros resultados. Resultados actualizados [showed that] La positividad del ctDNA en la ventana MRD se asoció significativamente con una SSE más corta. “Eso fue consistente con nuestro informe anterior”, dijo Nakamura.

En el análisis actualizado, los investigadores evaluaron la asociación entre la positividad posoperatoria de ERM basada en ctDNA y la SSE en esta población. El corte de datos fue el 28 de agosto de 2023 y la mediana de seguimiento fue de 16,4 (rango, 0,1-37,4) meses. El estudio fue diseñado para incluir pacientes con CCR en estadio clínico 2 a 4. En este estudio, se realizaron evaluaciones seriadas de ctDNA utilizando el ensayo basado en tumores Signatera en momentos específicos después de la cirugía.

“Signatera es una prueba basada en tumores. Primero, el tumor extirpado quirúrgicamente se analizó mediante secuenciación, luego se seleccionaron 16 mutaciones… luego se evaluó el ctDNA. Si se detecta una mutación, el ctDNA se considerará positivo”, dijo Nakamura. .

Los puntos de tiempo para la evaluación del ctDNA incluyeron 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses después de la cirugía, o hasta el momento de la recurrencia. El criterio de valoración principal del estudio fue la SSE.

Se inscribieron en el estudio un total de 3034 pacientes entre mayo de 2022 y noviembre de 2022. De ellos, 2625 pacientes tenían ctDNA disponible después de la cirugía y se incluyeron en el análisis actual. Los pacientes fueron excluidos del análisis por información de estadificación incompleta (n = 25), estadio patológico confirmado 0 (n = 11), resección incompleta (n = 78), datos de seguimiento clínico incompletos (n = 282), inscritos en ensayos intervencionistas. Etapa 3 (n = 12), o retirada del consentimiento (n = 1).

La mediana de edad de los 2.625 pacientes inscritos en el estudio fue de 69 años (rango 23-95) y el 53 % eran hombres. La mayoría de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (90%) y poco menos de la mitad tenían tumores del lado izquierdo (49%). Otros sitios de tumores incluyeron el lado derecho (30%) y el recto (18%). La mitad de los pacientes tenían enfermedad en estadio N1-N2 versus estadio N0, y el 80% tenía enfermedad en estadio T3-T4. La enfermedad patológica en estadio 3 estuvo presente en el 40% de los pacientes, seguida por el estadio 2 (30%), el estadio 4 (17%) y el estadio 1 (14%).

Se administró quimioterapia neoadyuvante al 11% de los pacientes, mientras que el 89% recibió cirugía previa. Se administró quimioterapia adyuvante al 39% de los pacientes después de la cirugía frente al 61% de los que se sometieron a observación sola. En cuanto al estado mutacional, el 92% y el 56% de los pacientes fueron braff Y cabeza tipo salvaje, respectivamente. La mayoría eran microsatélites estables (MSS) o con inestabilidad de microsatélites (MSI) baja (90%) y no experimentaron recurrencia radiológica o clínica (81%).

El beneficio potencial de la quimioterapia adyuvante se ha estudiado más a fondo en pacientes con CCR en estadios 2 a 3. En pacientes con ctDNA negativo (n = 1418), la tasa de SSE a 24 meses fue del 88,3 % (IC del 95 %, 84,4-91,2) para aquellos que recibieron quimioterapia adyuvante (n = 626) frente al 89,9 % (IC del 95 %, 87,0 ) -92,1) para los que se sometieron a observación (n = 792; HR ajustada, 1,39; IC 95%, 0,88-2,20). Por el contrario, los pacientes con ctDNA positivo con enfermedad en estadio 2 o 3 que recibieron quimioterapia adyuvante (n = 156) lograron una tasa de SSE a 24 meses del 38,6 % (IC del 95 %, 29,6-47,5) frente al 16,1 % (IC del 95 %, −6,0). ). 30,6) en pacientes observacionales (n = 59; HR ajustada, 3,29; IC 95%, 2,13-5,07).

“En nuestro estudio, [we demonstrated] Nakamura explicó que existe un beneficio significativo de la quimioterapia adyuvante en pacientes con ERM positiva versus pacientes con ERM negativa. “El paciente es MRD positivo [population] Tiene un mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad. Estos pacientes pueden [therefore experience] Más beneficios de la quimioterapia adyuvante.

Además, los pacientes con CCR en etapa 2 o 3 que recibieron quimioterapia adyuvante durante 3 o 6 meses dentro de toda la cohorte revelaron que los pacientes con ctDNA MRD negativo no mostraron un beneficio significativo en la SSE. Sin embargo, los pacientes con ERM positiva se beneficiaron significativamente de 6 meses de quimioterapia adyuvante en los distintos puntos temporales de 1 y 2 meses (HR, 0,53; IC del 95 %, 0,29-0,94).

“Hemos demostrado la utilidad del ctDNA para predecir los beneficios de la quimioterapia adyuvante. [Therefore,] Sugerimos usar ctDNA inmediatamente en la ventana definida como de 2 a 10 semanas después de la cirugía. [to inform] Nakamura asesoró sobre la decisión de utilizar quimioterapia adyuvante.

Estos resultados respaldan análisis adicionales de la capacidad predictiva del estado del ctDNA para informar la duración de la quimioterapia adyuvante dentro de este estudio y están en curso. Además, el uso de enfoques adyuvantes guiados por ctDNA se evaluará en dos ensayos aleatorios de fase III dentro de la plataforma CIRCULATE-Japan.

“Actualmente estamos realizando dos estudios aleatorizados de fase III, VEGA y ALTAIR, para pacientes con ctDNA negativo y positivo, respectivamente. Con los resultados obtenidos de estos ensayos aleatorizados, podemos validar el beneficio del ctDNA-[based] Nakamura concluyó el análisis de MRD.

Nota del editor: El Dr. Nakamura proporciona honorarios de Chugai y Guardant Health AMEA; y subvenciones de investigación de Taiho, Chugai, Guardant Health, Genomedia, Daiichi Sankyo, Seagen y Roche Diagnostics.

Referencias

1. Nakamura Y, Kotani D, Saori M, et al. ADN tumoral circulante (ct) como biomarcador pronóstico en pacientes (pts) con cáncer colorrectal (CCR): un análisis actualizado de la supervivencia libre de enfermedad (SSE) a 24 meses del estudio GALAXY (CIRCULATE-Japón). Ann Oncol. 2023;34(Suplemento 2):558MO. doi:10.1016/j.annonc.2023.09.1749
2. Kotani, D., Aoki, E., Nakamura, Y. et al. Enfermedad molecular residual y eficacia de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer colorrectal. Nat Med. 2023;29(1):127-134. doi:10.1038/s41591-022-02115-4