Un estudio reciente publicado en celúla La revista reveló los mecanismos por los cuales el estrés afecta la inflamación intestinal.

estancia: El sistema nervioso entérico transmite estrés psicológico a la enteritis. Crédito de la imagen: sdecoret/Shutterstock.com

fondo

El estrés afecta profundamente las respuestas inflamatorias. El efecto del estrés sobre la gravedad de la enfermedad es particularmente notable en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Varios estudios epidemiológicos respaldan que los eventos estresantes pueden exacerbar los episodios de EII. Sin embargo, la base mecánica subyacente para la exacerbación de la EII relacionada con el estrés es poco conocida.

Estudio y resultados

En este estudio, los investigadores exploraron los mecanismos subyacentes de los efectos del estrés sobre la inflamación intestinal.

Primero, indujeron colitis en un modelo de ratón con estrés crónico (estrés por restricción) y observaron una exacerbación de la inflamación intestinal. La secuenciación del ARN reveló cambios sorprendentes en la expresión génica.

Los genes relacionados con la inmunidad tipo 2 y los péptidos antimicrobianos estaban regulados a la baja, mientras que los genes relacionados con la EII y las citoquinas proinflamatorias estaban regulados a la baja.

En particular, el estrés que ocurrió antes del inicio de la colitis tuvo el efecto más fuerte en la exacerbación de la inflamación. Esto sugiere que el estrés puede preparar al intestino para una respuesta inflamatoria mejorada durante encuentros posteriores con un estímulo coltogénico.

Secuenciación de ARN unicelular de más de 23 000 grupos de diferenciación 45 positivos (CD45.2)⁺) leucocitos del tejido del colon de ratones estresados ​​identificaron 13 tipos únicos de células inmunitarias.

En ratones estresados, las células T, los linfocitos innatos, los monocitos o los macrófagos tenían los genes expresados ​​diferencialmente más altos. Además, el equipo descubrió que ni los linfocitos innatos ni los adaptativos impulsan la respuesta inflamatoria del intestino al estrés.

Por lo tanto, los investigadores se centraron en las células mieloides, especialmente en los macrófagos y los monocitos. El subensamblaje de los datos reveló tres monocitos (Monocitosis 1-3) y dos macrófagos (Mac 1-2).

El análisis del curso del tiempo pseudo indicó una acumulación de monocitos en los ratones estresados. Agotamiento en ratones de una quimiocina positiva del receptor de quimiocinas 2 (CCR2)⁺) son las únicas células que las protegen de la exacerbación de la colitis inducida por estrés.

Además, los monocitos productores del factor de necrosis tumoral (TNF) se acumularon significativamente en el colon de los ratones estresados. Neutralización de TNF por ratones protegidos con un anticuerpo monoclonal (mAb) del efecto del estrés ER.

A continuación, los investigadores rastrearon la transmisión del estrés psicológico del cerebro al intestino. El estrés por restricción en ratas aumentó significativamente los niveles séricos de corticosterona y norepinefrina.

El equipo inhibió la inducción mediada por el cerebro de la secreción de corticosterona suprarrenal, lo que redujo los niveles de corticosterona e hizo que los ratones fueran resistentes a los efectos del estrés por restricción en la colitis.

De manera similar, la adrenalectomía o la inhibición del receptor de glucocorticoides (GR) previene la exacerbación de la colitis inducida por estrés.

Los autores especularon que la señalización de GR en las células mieloides era responsable de los efectos del estrés en la EII. Sin embargo, ratones sin el gen GR, receptor nuclear, subfamilia 3 del miembro 1 del grupo C (nr3c1), en las células mieloides fueron susceptibles a efectos de estrés similares a los controles en sus compañeros de camada, lo que sugiere una consecuencia indirecta de los glucocorticoides en los monocitos.

A continuación, el equipo investigó si el estrés crónico afectaba a las células del sistema nervioso entérico. Para tal fin, nr3c1 Se omite en las neuronas entéricas y la glía. Estos ratones protegieron contra el efecto de la colitis inducida por estrés y previnieron la agregación de monocitos.

Estos resultados sugirieron colectivamente que el ENS podría ser un relevo entre los glucocorticoides y la respuesta inflamatoria intestinal.

Luego, se secuenció el ARN de un solo núcleo de las neuronas entéricas y la glía, y se determinaron los grupos regulares de aproximación y proyección de unión (UMAP).

El análisis de subgrupos reveló cuatro estados de transcripción únicos. Una condición, llamada enterocolitis relacionada con el estrés (eGAPS), era exclusiva de las condiciones estresantes.

Los ratones sin microglía intestinal eran resistentes a los efectos del estrés sobre la colitis. Además, la ablación de células gliales impidió la acumulación de monocitos en el colon. A continuación, el equipo creó y analizó un mapa de interacción por pares basado en un solo núcleo y un transcriptoma de una sola célula, que mostró varias interacciones hipotéticas entre las células mieloides colónicas y eGAPS.

El equipo se centró en las interacciones entre Mono1 y el clúster eGAPS debido a su elevación Tanf expresión en estos monocitos. factor estimulante de colonias 1 (csf1) fue uno de los mediadores de esta interacción.

Además, csf1 La expresión se elevó en la microglía intestinal tras el estrés. Elevación de colon csf1 La expresión depende de las señales ENS GR porque nr3c1 eliminación más débil csf1 inducir el estrés.

La neutralización de la proteína CSF1 con este mAb confiere resistencia a los efectos del estrés en la colitis. A continuación, los investigadores estudiaron el compartimento neuronal del conjunto de datos ENS de un solo núcleo.

Los subconjuntos aferentes y colinérgicos de neuronas maduras estaban subrepresentados en el grupo estresado, mientras que los precursores estaban enriquecidos. Esto significa que el estrés aumentó las neuronas precursoras y disminuyó las neuronas maduras.

Otros experimentos sugirieron que la transición inducida por el estrés hacia un fenotipo menos diferenciado reduce el crecimiento de neuronas colinérgicas y neuríticas, lo que lleva a la discinesia.

Se compararon los perfiles de expresión de neuronas entéricas maduras e inmaduras. factor de crecimiento transformante beta 2 (Tgfb2) gen significativamente con el estado de precursor.

Uso de un anticuerpo neutralizante de TGF-β para bloquear la translocación y restaurar la motilidad intestinal en ratones estresados. Finalmente, los investigadores exploraron la relación entre el estrés psicológico y la inflamación intestinal y la discinesia en pacientes con EII.

Los pacientes con factores estresantes psicológicos crónicos elevados tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar EII en relación con los que no tenían estrés.

El estrés psicológico también se ha relacionado con un pronóstico más grave de la EII. Los leucocitos, incluidos los monocitos, aumentaron en pacientes estresados. Los pacientes tensos tenían más probabilidades de informar insatisfacción con los hábitos intestinales y estreñimiento, desarrollo de íleo y necesidad de cirugía. El equipo investigó si estos cambios eran generales o específicos de los pacientes con EII.

Estudiaron poblaciones en el Biobanco del Reino Unido (UK) que estaban libres de enfermedad o pacientes con síndrome del intestino irritable o enfermedad extraintestinal (artritis reumatoide).

Determinaron que la discinesia estaba relacionada con el estrés en toda la población, pero que los marcadores inflamatorios elevados y la acumulación de monocitos solo se observaron en el contexto de la enfermedad intestinal.

conclusiones

Los autores identificaron eventos celulares y moleculares que vinculan la percepción del estrés con la exacerbación de la EII.

En general, el estudio proporcionó una base mecánica para los efectos cerebrales sobre la inflamación periférica e identificó el ENS como un relevo entre el estrés psicológico y la inflamación intestinal, lo que sugiere que el manejo del estrés podría ser valioso en el cuidado de la EII.